Phosphatidylcholin zur Therapie von Colitis Ulcerosa

Die Geschichte: Phosphatidylcholin zur Therapie von Colitis Ulcerosa

Prof. Dr. med. Wolfgang Stremmel, ein ehemaliger Professor des Universitätsklinikums in Heidelberg, hat jahrelang an einem neuartigen Behandlungsansatz bei Colitis ulcerosa geforscht. Einige Publikationen sowie Studien sind daraus hervorgegangen bis die Forschung dann irgendwann eingestellt und eine Studie abgebrochen wurde. Doch wie kam es zu der Forschung und warum wurde diese eingestellt? Und wirkt magensaftresistentes Lecithin bei Colitis ulcerosa oder nicht?

Der Darmschleim enthält Phosphatidylcholin

Die Darmschleimhaut (Mukosa) des menschlichen Dickdarms ist im gesunden Zustand wasserabweisend (hydrophob) und bildet eine natürliche Barriere. Sie schützt den Darm vor Bakterien und schädigenden Stoffen. Dass der Darmschleim Phospholipide enthält, die einen sehr großen Anteil des Phospholipids Phosphatidylcholin enthalten, ist bereits seit den 80er Jahren bekannt. (Bernhard et al. 1995; Butler et al. 1983; DeSchryver-Kecskemeti et al. 1989). Doch was genau ist Phosphatidylcholin und was ist der Unterschied zu Lecithin?

Phosphatidylcholin ist ein natürlicher Bestandteil nahezu aller Zellen

Phosphatidylcholin ist ein natürlicher Bestandteil nahezu aller Zellen

Phosphatidylcholin (häufig fälschlicherweise synonym als Lecithin bezeichnet. In Wirklichkeit ist Lecithin ein Substanzgemisch, welches Phosphatidylcholin enthält) ist ein sogenanntes Phospholipid und ein ganz natürlicher Bestandteil tierischer und pflanzlicher Zellmembranen, den wir mit der Nahrung zu uns nehmen. Phosphatidylcholin besteht aus zwei Fettsäuren, je einem Molekül Glycerin und Cholin sowie einer Phosphatgruppe und ist ein sogenannter Emulgator, der sowohl hydrophile (wasserliebende) als auch lipophile (fettliebende) Eigenschaften hat.

 

Phosphatidylcholin ist im Darmschleim verantwortlich für die Aufrechterhaltung einer schützenden hydrophobe Oberfläche und spielt daher eine Schlüsselrolle in der Abwehr. Eine defekte PC-Schicht kann zur Entwicklung von Entzündungen und Geschwüren führen.

Um zu verstehen, inwieweit mit der Nahrung aufgenommenes Phosphatidylcholin sich möglicherweise schützend auf den Darm auswirken kann, stellt sich zunächst die Frage, wie Phosphatidylcholin generell in den Darmschleim gelangt?

Phosphatidylcholin wird in oberen Darmabschnitten ins Darmrohr abgegeben

Eine 2004 veröffentlichte Arbeit, die auf einer Tierstudie basiert, gibt die Antwort auf diese Frage: Phosphatidylcholin wird vom Körper aktiv in den Darm abgegeben. (Ehehalt et al. 2004b) Die größte Menge kommt dabei aus den oberen Darmabschnitten. Im Colon wird hingegen eine nur noch geringe Menge in den Darm sezerniert. Das Phosphatidylcholin gelangt also primär in den oberen Darmabschnitten ins Darmrohr und wandert dann in Richtung Colon, wo es sich in den Darmschleim einlagert. 

Der Darmschleim enthält bei Colitis ulcerosa weniger Phosphatidylcholin

Eine ebenfalls im Jahr 2004 veröffentlichte Untersuchung konnte zeigen, dass Patienten mit Colitis ulcerosa einen geringeren Anteil an Phosphatidylcholin in ihrem rektalen Darmschleim aufweisen als gesunde Menschen. (Ehehalt et al. 2004a).

Die Arbeitsgruppe um Prof. Stremmel stellte sich die Frage, was passieren würde, wenn man Phosphatidylcholin in größerer Menge mit der Nahrung aufnimmt. Würde sich dieses schützend in den Darmschleim einlagern und den PC-Anteil der Schleimschicht erhöhen?

Da jedoch das mit der Nahrung aufgenommene Phosphatidylcholin bereits im Magen und im oberen Dünndarm verdaut und somit inaktiviert wird, steht es als Reparaturstoff im Dickdarm nicht mehr zur Verfügung.

Was jedoch wäre, wenn Phosphatidylcholin derart ummantelt (magensaftresistent / verzögernd freisetzend) wäre, dass es die Magen- und obere Dünndarmpassage intakt überstehen würde?

Käme es dann funktionsfähig im Dickdarm an und würde sich schützend in den Darmschleim einlagern?  Könnte es eine Krankheit wie Colitis ulcerosa lindern oder gar stoppen? Die Idee zur Forschung der Wirkung von magensaftresistentem Phosphatidylcholin bei Colitis ulcerosa war geboren.

Verzögert freigesetztes Phosphatidylcholin hilft bei Colitis ulcerosa

Die Antwort auf diese Frage kam sehr schnell. Bereits 2005 veröffentlichte Stremmel eine Arbeit, in welcher er zeigen konnte, dass oral eingenommenes Phosphatidylcholin mit verzögerter Freisetzung wirksam die entzündliche Aktivität bei Colitis ulcerosa lindert. (Stremmel et al. 2005) Hierbei wurden den Studienteilnehmern viermal täglich 1,5g eines 30%igen Phosphatidylcholingranulats nach den Mahlzeiten und vor dem Zubettgehen verabreicht. Dies entspricht einer täglichen Einnahme von 1,8g Phosphatidylcholin. Das tolle Ergebnis: 90% der StudienteilnehmerInnen zeigten eine Verbesserung ihres Krankheitsbildes.  In zwei weiteren Studien konnten diese Ergebnisse bestätigt werden. (Stremmel et al. 2007; Stremmel et al. 2010) Bereits ab einer Dosis von 1g Phosphatidylcholin täglich konnten positive Ergebnisse erzielt werden. Alle diese Studien wurden mit einer magensaftresistenten Formulierung durchgeführt, die einen 30%igen Phosphatidylcholinanteil aufwies

Welchen Effekt würde eine ebenfalls verzögernd freisetzende Formulierung haben, die einen weitaus größeren Anteil an Phosphatidylcholin enthält?

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LT-02, eine magensaftresistente Formulierung aus Phosphatidylcholin

tudie zur Wirksamkeit von verzögernd freigesetztem (magensaftresistenten) Phosphatidylcholin

Im Jahre 2014 veröffentlichte Prof. Stremmel eine weitere Studie zur Wirksamkeit von verzögernd freigesetztem (magensaftresistenten) Phosphatidylcholin und konnte die positive Wirkungsweise bei Colitis ulcerosa erneut bestätigen(Karner et al. 2014).

In dieser Studie wurde nun erstmalig im Zuge der Heidelberger Phosphatidylcholin / Colitis ulcerosa Forschung mit LT-02 eine Formulierung eingesetzt, die von einer Firma (Firma Lipid therapeutics aus Heidelberg) entwickelt und patentiert wurde. Die gleiche Firma war auch Sponsor dieser Untersuchung.

 

Die Autoren der Publikation schrieben, dass LT-02 wirksam und sicher sei. Dies eröffnete die Möglichkeit einer umfassenden Phase III Studie mit dem Ziel der Zulassung von LT-02 als verschreibungsfähiges Mittel bei Colitis ulcerosa.

Abbruch der Phase III Studie zur Zulassung als verschreibungsfähiges Therapeutikum

Die von vielen Betroffenen sehnsüchtig erwartete PCG-2/UCA Studie mit Phosphatidylcholin (Lecithin) (Phase III) wurde im Jahre 2014 begonnen.

Dir Firma Lipid therapeutics teilte auf ihrer Homepage mit, dass „nach Abschluss eines gemeinsamen Entwicklungsvertrags zwischen Dr. Falk Pharma und Lipid Therapeutics die Dr. Falk Pharma die alleinige Verantwortung für die weitere klinische Entwicklung und Vermarktung von LT-02 in Europa übernimmt. Die Zulassungsstudie der Phase-III-e bei Colitis ulcerosa hat im Juni 2014 europaweit begonnen.“ (LIPID THERAPEUTICS GmbH || Patienteninformation 2014)

Jahre vergingen und viele Betroffene hofften auf eine schnelle Bekanntgabe des nach den Voruntersuchungen fast schon vorausgesetzten positiven Studienergebnisses, dass LT-02 bei CU wirksam ist und die nächsten Hürden bei der Zulassung als verschreibungsfähiges Therapeutikum gehen kann.

Umso erstaunlicher war es dann, dass die Studie im Jahre 2016 plötzlich gestoppt wurde. Am 13.10.2016 wurde veröffentlicht, dass „das unabhängige Expertengremium der Studie in einer geplanten Zwischenauswertung die Ergebnisse begutachtet hat, es konnte bei verschiedenen Wirksamkeitsparametern keinen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen der Studien-/Prüf-Medikation gegenüber Plazebo erkennen und empfohlen hat, die Studie anzuhalten – d.h. keine weiteren Patienten mehr einzuschließen und auch die Behandlung der in der Studie befindlichen Patienten umgehend zu beenden. Dem ist der Sponsor der Studie, Dr. Falk Pharma zusammen mit dem klinischen Leiter der Studie, Prof. Dignaß, nachgekommen. Aus ethischen Gründen wäre eine Fortführung der Behandlung im Rahmen der Studie unter den gegebenen Umständen nicht zu vertreten.“ (Lecithin 2020)

Nach jahrelanger Forschung und rundum positiven Ergebnissen sollte Phosphatidylcholin bei Colitis ulcerosa nun auf einmal nicht mehr wirken? Dies erscheint merkwürdig.

Warum sollte/durfte die Zulassung von LT-02 als verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Therapie von Colitis ulcerosa nicht mehr erfolgen? Viele vermuteten hier wirtschaftliche Interessen, denn LT-02 war zwar durch ein Patent geschützt, jedoch zeigte sich auch 30%iges magensaftresistentes Phosphatidylcholin als wirksam bei CU und dieses lässt sich nicht patentieren und recht einfach nachmachen. Und es gab zum damaligen Zeitpunkt bereits Firmen, die magensaftresistentes Phosphatidylcholin vermarkteten.

Die Vermarktungsrechte an LT-02 gehen an die Firma Nestle

Spannenderweise gab die Firma Lipid Therapeutics einige Wochen vor Beendigung der Studie in einer Pressemitteilung bekannt, dass sie die Rechte zur Entwicklung und Vermarktung (Weltweit, außer Europa und Australien) von LT-02 an die Firma Nestle lizensiert habe. (LIPID THERAPEUTICS GmbH || News 2015) Neue klinische Studien wurden für 2016 in Aussicht gestellt. Bis heute jedoch wurden hierzu jedoch nichts publiziert.

Eine grundlegende Frage, die sich hier stellt, ist die folgende: Warum erwirbt eine weltweit agierende und große Firma die Rechte an einem Wirkstoff, der sich in der letzten Studie als „nicht wirksam“ erwiesen hat? Dies macht aus unternehmerischer Sicht keinen Sinn.

Dies ist alles recht verwirrend, für den Betroffenen nicht nachvollziehbar und sehr unbefriedigend.

Kommen wir nun zur finalen und abschließenden Frage: Wirkt Phosphatidylcholin nun bei Colitis ulcerosa oder nicht?

Glücklicherweise konnte diese Frage schnell beantwortet werden, denn das Forschungsteam der Uni Heidelberg rund um Prof. Stremmel schien sich mit dem Ergebnis nicht zufrieden geben zu wollen.

Negatives Studienergebnis aufgrund gleichzeitiger Einnahme von Mesalazin?

Bei Nachanalyse einer der Studien mit verzögert freigesetztem Phosphatidylcholin fiel der Forschungsgruppe der Heidelberger Universität auf, dass Patienten, die gleichzeitig Mesalazin einnahmen, keinen positiven Effekt durch das Phosphatidylcholin verspürten. (Stremmel et al. 2019)

Die Autoren konnten zeigen, dass Mesalazin die Integration des Phosphatidylcholins in den Darmschleim verhindert, wodurch die Barrierefunktion des Schleims beeinträchtigt wird. Sie empfahlen bei einer möglichen neuen Studie (die es vermutlich niemals geben wird) auf die gleichzeitige Gabe von Mesalazin zu verzichten. (Stremmel et al. 2019)

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Phosphatidylcholin lindert die Krankheitssymptome bei Colitis ulcerosa!

Phosphatidylcholin lindert die Krankheitssymptome bei Colitis ulcerosa

Die Ergebnisse der Studien mit Patienten, die lediglich Phosphatidylcholin ohne Mesalazin einnahmen, belegten, dass Phosphatidylcholin bei Colitis ulcerosa eine tolle Wirkung zeigt, Krankheitsschübe reduziert, Remissionsphasen verlängert und die nötige Cortison Dosis verringert.

Wie im Rahmen dieses Artikels bereits beschrieben, wird Phosphatidylcholin natürlicherweise in den oberen Darmabschnitten ins Darmrohr sezerniert und wandert dann in Richtung Colon, wo es sich in den Darmschleim einlagert. Wenn Mesalazin tatsächlich die Integration von Phosphatidylcholin in den Darmschleim verhindert, so stellt sich die Frage, ob es dies nicht auch bei der Integration des vom Körper produzierten Phosphatidylcholins tut?

Am 29.03.2018 gab die Uni Heidelberg bekannt, dass „sich Prof. Wolfgang Stremmel am 01.04.2020 in den Ruhestand verabschieden würde.“ (Uni Heidelberg Pressemitteilung 2020). Der Passus der Mitteilung, dass „er weiterhin wissenschaftlich aktiv bleiben wird“ lässt Colitis ulcerosa Betroffene hoffen, dass in der Zukunft vielleicht doch noch ein verschreibungsfähiges Mittel auf den Markt kommt, das Linderung verschafft.

Was in jedem Fall jetzt schon bleibt, sind tolle Forschungsergebnisse rund um die Wirksamkeit von Phosphatidylcholin bei Colitis ulcerosa sowie Wissen & Hoffnung für betroffene Patienten, mit verzögernd freigesetztem PC eine Therapieoption zu kennen, welche diese Krankheit mehr als nur ein bisschen lindert.

Glücklicherweise gibt es Firmen, die wirklich gute Produkte auf Basis der Heidelberger Forschung entwickelt haben, die schon sehr vielen Menschen geholfen haben.

Literaturverzeichnis

Bernhard, Wolfgang; Postle, Anthony D.; Linck, Matthias; Sewing, Karl-Friedrich (1995): Composition of phospholipid classes and phosphatidylcholine molecular species of gastric mucosa and mucus. In: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Lipids and Lipid Metabolism 1255 (2), S. 99–104. DOI: 10.1016/0005-2760(94)00221-J.

Butler, B. D.; Lichtenberger, L. M.; Hills, B. A. (1983): Distribution of surfactants in the canine gastrointestinal tract and their ability to lubricate. In: The American journal of physiology 244 (6), G645-51. DOI: 10.1152/ajpgi.1983.244.6.G645.

DeSchryver-Kecskemeti, K.; Eliakim, R.; Carroll, S.; Stenson, W. F.; Moxley, M. A.; Alpers, D. H. (1989): Intestinal surfactant-like material. A novel secretory product of the rat enterocyte. In: The Journal of clinical investigation 84 (4), S. 1355–1361. DOI: 10.1172/JCI114306.

Ehehalt, R.; Wagenblast, J.; Erben, G.; Lehmann, W. D.; Hinz, U.; Merle, U.; Stremmel, W. (2004a): Phosphatidylcholine and lysophosphatidylcholine in intestinal mucus of ulcerative colitis patients. A quantitative approach by nanoElectrospray-tandem mass spectrometry. In: Scandinavian journal of gastroenterology 39 (8), S. 737–742. DOI: 10.1080/00365520410006233.

Ehehalt, Robert; Jochims, Christina; Lehmann, Wolf-Dieter; Erben, Gerhard; Staffer, Simone; Reininger, Cornelia; Stremmel, Wolfgang (2004b): Evidence of luminal phosphatidylcholine secretion in rat ileum. In: Biochimica et biophysica acta 1682 (1-3), S. 63–71. DOI: 10.1016/j.bbalip.2004.01.009.

Karner, Max; Kocjan, Andreas; Stein, Juergen; Schreiber, Stefan; Boyen, Georg von; Uebel, Peter et al. (2014): First multicenter study of modified release phosphatidylcholine „LT-02“ in ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled trial in mesalazine-refractory courses. In: The American journal of gastroenterology 109 (7), S. 1041–1051. DOI: 10.1038/ajg.2014.104.

Lecithin (2020). Online verfügbar unter https://www.dccv.de/betroffene-angehoerige/leben-mit-einer-ced/komplementaere-methoden/lecithin/, zuletzt aktualisiert am 23.04.2020, zuletzt geprüft am 23.04.2020.

LIPID THERAPEUTICS GmbH || News (2015). Online verfügbar unter http://lipid-therapeutics.com/deutsch/Nestle-Health-Science-to-develop-and-commercialise-LT-02.html, zuletzt aktualisiert am 16.09.2015, zuletzt geprüft am 23.04.2020.

LIPID THERAPEUTICS GmbH || Patienteninformation (2014). Online verfügbar unter http://lipid-therapeutics.com/deutsch/info.html, zuletzt aktualisiert am 08.08.2014, zuletzt geprüft am 23.04.2020.

Stremmel, W.; Merle, U.; Zahn, A.; Autschbach, F.; Hinz, U.; Ehehalt, R. (2005): Retarded release phosphatidylcholine benefits patients with chronic active ulcerative colitis. In: Gut 54 (7), S. 966–971. DOI: 10.1136/gut.2004.052316.

Stremmel, Wolfgang; Braun, Annika; Hanemann, Anja; Ehehalt, Robert; Autschbach, Frank; Karner, Max (2010): Delayed release phosphatidylcholine in chronic-active ulcerative colitis: a randomized, double-blinded, dose finding study. In: Journal of clinical gastroenterology 44 (5), e101-7. DOI: 10.1097/MCG.0b013e3181c29860.

Stremmel, Wolfgang; Ehehalt, Robert; Autschbach, Frank; Karner, Max (2007): Phosphatidylcholine for steroid-refractory chronic ulcerative colitis: a randomized trial. In: Annals of internal medicine 147 (9), S. 603–610. DOI: 10.7326/0003-4819-147-9-200711060-00004.

Stremmel, Wolfgang; Staffer, Simone; Gehrke, Sven (2019): The Detergent Effect of Mesalazine Interferes with Phosphatidylcholine Binding to Mucin 2. In: Inflammatory intestinal diseases 3 (3), S. 107–115. DOI: 10.1159/000493347.

Uni Heidelberg Pressemitteilung (2020). Online verfügbar unter https://idw-online.de/de/news691687, zuletzt aktualisiert am 23.04.2020, zuletzt geprüft am 23.04.2020.